转自：生物谷【ODFG-003】祝！今年も全て見せます！ONEDAFULL1年の軌跡全60作品vol.3！！8時間

在一项最新的商讨中，来自麻省理工学院的商讨东谈主员为特定细胞和神经回路如安在阿尔茨海默病（AD）中变得脆弱提供了新的字据，并深刻探讨了可能匡助一部分患者在疾病病理迹象显然的情况下仍能保合手领路能力的身分。

联系商讨收尾于2024年7月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-cellmultiregiondissectionofAlzheimer’sdisease”。

为了凸起保管领路和记挂的潜在干扰运筹帷幄，商讨东谈主员相比了患有或未患有阿尔茨海默病的东谈主的多个大脑区域中的基因抒发，并进行了施行室施行来测试和考据他们的主要发现。

天然悉数脑细胞齐具有研讨的DNA，但它们身份和活性的不同在于它们抒发这些基因的神色。这项新商讨测量了来自48名组织捐赠者的六个大脑区域中70多种细胞类型的130多万个细胞的基因抒发各别，其中26东谈主死于阿尔茨海默病，22东谈主死于非阿尔茨海默病。因此，这项商讨提供了私有的、闲居而详确的数据，揭示了阿尔茨海默病患者的脑细胞行动在细胞类型、大脑区域、疾病病理及患者生前的领路评估方面的各别。

论文共同通信作家、麻省理工学院皮考尔神经科学支持Li-HueiTsai说：“阿尔茨海默病患者的特定大脑区域很脆弱，因此咱们需要了解这些大脑区域或特定细胞类型是若何变得脆弱的。大脑不仅包含神经元，还包括许多其他类型的细胞。这些细胞若何根据不同位置作念出不同的反馈，是咱们刚刚开动商讨的一个深嗜限度。”

论文共同通信作家、麻省理工学院贪图生物学组组长ManolisKellis将用于测量基因抒发相比的本领——单细胞RNA分析本领，譬如为更为先进的“显微镜”。

Kellis说：“Alzheimer在显微镜下看到的是淀粉样卵白斑块和磷酸化tau缠结物，而咱们的单细胞‘显微镜’粗略逐一细胞、逐一基因地告诉咱们病理变化带来的千千万万种奥妙而紧迫的生物学变化。将这些信息与患者的领路气象预计起来，不错揭示细胞反馈与领路能力丧失或保合手之间的关系，有助于提倡援救领路能力丧失的新门径。”

神经脆弱性和Reelin卵白

商讨小组分析了前额叶皮层、内嗅皮层、海马体、丘脑前部、角形脑回和中颞皮层等大脑区域。

商讨发现，阿尔茨海默病患者的海马体中的一种怡悦性神经元和内嗅皮层中的四种怡悦性神经元数目显然减少。这些细胞减少的患者在领路评估中的推崇显然较差。许多脆弱的神经元在一个共同的神经回路中互相相接，况兼径直抒发一种叫作念Reelin的卵白，或者受到Reelin信号传导的影响。

这些商讨收尾强调了相等脆弱的神经元，它们分享一个神经回路和一条分子通路，这些神经元的缺失与领路能力下落关连。

Li-HueiTsai支持指出，Reelin在阿尔茨海默病商讨中的紧迫性突显是因为最近对别称来自哥伦比亚的男人的商讨。这名男人的Reelin基因发生了萧索突变，使得Reelin卵白的活性增强。尽管他的眷属有热烈的早发性阿尔茨海默病遗传倾向，但他却能在乐龄时保合手健康的领路能力。这项新商讨进一步标明，产生Reelin的神经元丧失与领路能力下落关连。

为了进一步考据他们的商讨恶果，商讨者径直商讨了东谈主类脑组织样本和两种阿尔茨海默病小鼠模子的大脑。正如预期的那样，??这些施行收尾表露，不管是东谈主类照旧小鼠，内嗅皮层中的Reelin阳性神经元数目均有所减少。

与星形胶质细胞胆碱代谢关连的复原能力

为了找到即使在病理气象下也能保合手领路能力的身分，商讨东谈主员商讨了哪些基因、哪些细胞和哪些大脑区域与领路复原能力最密切联系，界说领路复原能力为：在不雅察到的病理气象下，高于预期的典型领路赔本的残余领路功能。

图片来自Nature， 2024， doi:10.1038/s41586-024-07606-7

他们的分析得出了一个令东谈主骇怪的谜底：在多个大脑区域，抒发与抗氧化活性、胆碱代谢和多胺生物合成联系基因的星形胶质细胞与合手续的领路能力权贵联系，即使在高水平的tau和淀粉样卵白的情况下亦然如斯。

这一商讨收尾进一步复旧了Tsai和SusanLundqvist先前的商讨恶果，即通过饮食补充胆碱不错匡助星形胶质细胞应付由阿尔茨海默病最紧迫的风险基因——APOE4变体，引起的脂质失调问题。

此外，抗氧化商讨还发现了一种可四肢膳食补充剂的分子——亚精胺（spermidine），它可能具有抗炎特质。不外，这种关联还需要进一步商讨来细目其因果关系。

新的分析门径+绽开的数据集

为了分析堆积如山的单细胞数据，这些商讨东谈主员竖立了一种基于协同抒发基因簇（称为“基因模块”）的新式肃肃门径，这种门径专揽了销毁模块中功能联系基因之间的抒发联系时势。Kellis诠释说：“表面上，咱们商讨的130万个细胞不错专揽它们的2万个基因酿成天文数字般的不同组合。然而，在奉行中，咱们不雅察到的内容上是合作变化的一小部分。通过识别这些合作时势，咱们粗略推断出更为可靠的变化，因为这些变化是基于研讨功能相接模块中的多个基因。”

他打了个比方：东谈主的身体有好多关键，不错作念出多样复杂的动作，但内容上，东谈主体从事的合作通顺要少得多，举例步辇儿、跑步或舞蹈。这种新门径使科学家们粗略将这些合作的基因抒发要领识别为一个基因簇。

天然Kellis施行室和Tsai施行室照旧阐述了这个数据引诱几项值得防范的发现，但他们预计还有更多具有重要深嗜的发现恭候着他们去探索。为了促进这些发现，他们在Kellis的网站上发布了约略的分析和可视化器具以及他们的数据集。

预计改日，商讨东谈主员正在商讨与各别抒发基因联系的甘休回路，以了解基因变异、调控因子和其他驱上路分。这些身分不错通过调遣来逆转大脑区域中的致病回路、细胞类型和这种疾病的不同阶段。

参考尊府：

HansruediMathysetal.Single-cellmultiregiondissectionofAlzheimer'sdisease.Nature【ODFG-003】祝！今年も全て見せます！ONEDAFULL1年の軌跡全60作品vol.3！！8時間，2024，doi:10.1038/s41586-024-07606-7.