转自：生物谷亚洲是图

8月7日，中国科学院杭州医学计划所组学与颖慧医疗中心聚拢瑞典乌普萨拉大学（UppsalaUniversity）、华大人命科学计划院、华大基因等在《当然》（Nature）上，以Article体式发表了题为Prognosticgenomeandtranscriptomesignaturesincolorectalcancers的计划论文。计划公布了大众首个大范围结直肠癌多组学的计划后果，并勾通临床信息系统转头了与临床后果和疾病进展密切相关的分子特征。

大众范围内结直肠癌每年新增病例约190万例，发病率居系数癌症第三位，约莫20%的患者在确诊时已发生滚动，其牺牲率更是高居各类癌症第二位，是严重威迫东谈主类人命健康的紧要疾病之一。

为了加深对结直肠癌发病机制的浮现，识别脱手事件并细目其预后特征，科研团队针对瑞典U-CAN部队（Uppsala/UmeåComprehensiveCancerConsortium）中结直肠癌样本进行了测序分析。基于华大智造DNBSEQ测序平台，计划团队对1063名结直肠癌患者的样本进行了全基因组和转录组测序，包括782例结肠癌和281例直肠癌，21%（223例）是微卫星不浮现（microsatelliteinstability，MSI）肿瘤，总计生成近412T数据，其中94%的病东谈主有竣工的5年临床随访纪录，变成当今大众最大的结直肠癌多组学计划。此计划系统绘画了与结直肠癌相关的基因组变怪事件全景，聚拢基因抒发分型揭示了与预后密切相关的分子特征。

把柄全基因组的肿瘤突变负荷上下，患者被分为超突变型（23%，Hypermutated，HM）和非超突变型（77%，Non-Hypermutated，nHM）。由于MSI肿瘤频繁因为DNA错配建造基因弱势而发扬出超突变特征，此部队中超90%的HM肿瘤为MSI。具有HM特征的微卫星浮现（microsatellitestability，MSS）肿瘤则佩戴POLE或其他DNA建造通路相关基因突变。APC，TP53和KRAS等脱手基因在MSS肿瘤突变频率更高，而PIK3CA及BRAF等的突变则在MSI肿瘤中更为富集。基于该部队的基因组突变共坚强到96个显贵突变基因，其中24个为潜在的新脱手基因，其中WNT，38abEGFR和TGF-β通路相关的脱手基因与结直肠癌生活显贵相关。

图1. 结直肠癌脱手基因的全景神色

图2. 新发现的结直肠癌突变特征

图3. 基于脱手基因及结构变异的时序分析

图4. 结直肠癌相关通路中的基因突变和基因抒发水平的详细分析

图5. CRPS分型系统中各个亚型的分子特征及预后发扬

图6. 基于深度学习的CRPS分型器用

计划团队从突变特征谱（MutationalSignature）分析坚强出47个已知的和9个新发现的结直肠癌突变特征（SBS-CRC1，SBS-CRC2，DBS-CRC1，DBS-CRC2，DBS-CRC3，DBS-CRC4，DBS-CRC5，ID-CRC1，ID-CRC2），性爱视频其中SBS28和DBS-CRC5与POLE突变的MSS肿瘤显贵相关，SBS-CRC1、DBS-CRC3和ID-CRC1是DNA错配建造通路缺失的突变特征，而SBS44阳性的HM样本具有更长的生活期。新的突变特征将有可能成为结直肠癌早期会诊和预后评估的生物秀气物，为结直肠癌的防护和调养提供新的想路。

通落伍序分析计划团队推导出9个与癌症发生早期事件相关的脱手突变基因（APC，TP53，KRAS，BRAF，ZFP36L2，TCF7L2，FBXW7，BCL9L和SOX9），而TRPS1，GNAS和CEP170这3个基因的突变则倾向于在癌症发生的后期阶段出现，这些发现为结直肠癌的早期检测和靶向调养的开采提供了临床计划计策，并揭示了与肿瘤后期侵袭和滚动相关的紧迫分子变化。此外，垄断文静度全基因组测序的上风，本计划在线粒体基因组和非编码区域中也发现了与疾病相关的突变，并对与疾病进展显贵相关的突变进行了系统性的转头，这些阻拦性的发现将进一步鼓舞对结直肠癌发病机制的浮现。

计划团队垄断团结肿瘤样本的基因组和转录组数据对突变基因和基因抒发水平进行了整合分析，考证了RTK-RAS，PI3K，P53和TGF-β通路相关基因EGFR，KRAS，PIK3CA，CDKN2A，TGFBR1和ACVR2A的突变与基因抒发增多关联，而不管是否为MSI肿瘤，其抑癌基因APC，PTEN和TP53上的突变均导致基因抒发裁减。

计划团队进一步基于肿瘤基因抒发各异谱理解出5个具有不同分子特征的预后亚型（ColorectalCancerPrognosticSubtypes，CRPS），相较于结直肠癌经典的共鸣分子分型CMS（ConsensusMolecularSubtypes，CMS），垄断零丁部队转录组数据构建的CRPS能愈加准确地瞻望预后，并在不同结直肠癌部队中赢得考证。值得闪耀的是，在经典的CMS分型中，CMS4间质型肿瘤具有基质细胞浸润较高、TGF-β通路激活等特征，且被多数以为是预后较差的肿瘤，但在该计划新构建的CRPS分型系统中，部分CMS4型肿瘤实质上被判定为预后较好的CRPS2型，而CRPS2型肿瘤具有上皮细胞特征，且在基因组20q11区域具有较多的扩增，这些后果指示整合基因组和转录组数据的分子分型，能赢得更详尽准确的患者预后分层，对优化临床肿瘤分型，换取结直肠癌精确调养具有紧迫真谛。

计划团队基于深度学习算法ResNet50开采的CRPS分型器用已在Github开源亚洲是图，为结直肠癌后续的计划和调养提供愈加精确的分子分型，为预后评估和真切浮现疾病机制提供了紧迫信息和要害。